MB49: un modelo tumoral murino para cáncer de vejiga

El cáncer de vejiga es uno de los tipos de cáncer más frecuentes en el tracto urinario, con 80.000 nuevos casos y 18.000 muertes en los Estados Unidos en el 2018, según la National Cancer Society. Los pacientes con cáncer de vejiga suelen tener opciones limitadas de cirugía y tratamiento. Las quimioterapias tradicionales no son eficaces y la cirugía se suele usar para diagnosticar el cáncer de vejiga y para determinar si el cáncer se extendió a (invadió) la capa muscular de la pared de la vejiga. Cuando el cáncer de vejiga es invasivo puede ser necesario extirpar parte o toda la vejiga, lo que supone efectos adversos a largo plazo para el paciente. En un esfuerzo por cubrir la necesidad de avances en el tratamiento contra el cáncer de vejiga, en 2018 la FDA aceleró la aprobación de dos inhibidores de puntos de control: Keytruda y Tecentriq.

El constante crecimiento e interés en la inmunoterapia ha requerido el desarrollo y optimización continuos de modelos tumorales en ratones singeneicos con una cinética de crecimiento y respuesta deseables a agentes inmunomoduladores. One of these bladder cancer models, MB49, has been characterized by Labcorp to support development of these agents. Se derivaron células MB49 (carcinoma urotelial) de un ratón C57BL/6 tras la exposición de células de la vejiga primarias a DMBA (7,12-dimetilbenz(a)antraceno) por 24 horas después del cultivo.[1]

Perfil inmune del tumor inicial MB49

Como se describe abajo, se considera que el MB49 tiene un fenotipo de tumor "frío" con niveles muy bajos de infiltración de células T CD8+ y CD4+ (<3%) y una presencia significativa de poblaciones mieloides inmunosupresoras (~65%); ver imagen 1. Los datos del tratamiento inmunomodelador preliminar muestran respuestas leves, lo que respalda la suposición de fenotipo de tumor "frío", e indican que este modelo tiene el potencial de responder a inmunoestimulantes y quizás mejor en combinación con otros agentes. Por lo tanto, el MB49 puede llegar a ser un modelo muy útil en immuno-oncología con una utilidad significativa en desarrollo farmacológico.

Crecimiento promedio e individual de tumores MB49

The in vivo doubling time of subcutaneous MB49 tumors is approximately four days, a moderate growth rate which can facilitate up to a three-week dosing window for test agents to elicit their anti-tumor activity (Figure 2A). La imagen 2 muestra los volúmenes tumorales promedio (imagen 2A) y los volúmenes tumorales individuales de tumores de control sin tratar (imagen 2B) comparado con los tratados con control de isotipo (imagen 2C). No se observó ninguna diferencia.

Respuesta del MB49 a terapia con inhibidores de puntos de control

Se evaluó la respuesta del modelo a anticuerpos inhibidores de puntos de control comúnmente utilizados, anti-mCTLA-4, anti-mPD-L1 o anti-mPD-1 (imagen 3). La dosificación con todos los agentes de prueba se inició una vez establecidos los tumores (~100 mm3). El tratamiento con anti-mPD-L1, anti-mPD-1 y anti-mCTLA-4 demostró actividades antitumorales leves similares, con un retraso del crecimiento tumoral de aproximadamente 2,5 días comparado con el grupo de control de isotipo. No obstante, el tratamiento con anti-mPD-L1, anti-mPD-1 y anti-mCTLA-4 sí produjo una respuesta putativa del 20%, 20% y 40% respectivamente. El efecto claro de estos tratamientos podría facilitar una mejora aditiva o sinérgica en combinación con moléculas candidatas.

Respuesta del MB49 a terapia con anticuerpos coestimuladores

También se evaluó la respuesta del MB49 a las moléculas coestimuladoras anti-mCD137 y anti-mGITR, que exhibió un nivel de actividad similar en comparación a las respuestas ilustradas en la imagen 3 (ver imagen 4A-D). El tratamiento con anti-mCD137 produjo una actividad antitumoral leve con un retraso del crecimiento tumoral de 3,5 días y una respuesta putativa del 20%. El tratamiento con anti-mGITR tuvo la menor cantidad de actividad antitumoral leve con un retraso del crecimiento tumoral de 0,9 días y una respuesta putativa del 20%. Sin embargo, la actividad limitada deja una amplia posibilidad de mejora con terapias combinadas.

El modelo de carcinoma de vejiga murino MB49 se puede emplear como un robusto modelo de inmuno-oncología preclínica. Nuestros datos respaldan el uso de esta herramienta para la investigación de combinaciones de tratamientos nuevos con inhibidores de puntos de control o moléculas coestimuladoras.

Please contact Labcorp to speak with our scientists about how MB49, or one of our other syngeneic models, can be used for your next immuno-oncology study.

Referencias